3. Другие органы. Поражение опорно-двигательного аппарата выявляют примерно у 70% больных, поражение глаз — у 50%, поражение кожи (в виде геморрагической сыпи, изъязвления и узлов) – у 40—50%, у 50%больных заболевание сопровождается лихорадкой, у 5—15% — перикардитом, поражением ЦНС, множественной мононейропатией.
Б. Лабораторные и инструментальные исследования
1. Антитела к цитоплазме нейтрофилов. Сыворотка больных гранулематозом Вегенера в 88—95% случаев содержит антитела к антигену, диффузно распределенному в цитоплазме нейтрофилов. Это высокоспецифичный лабораторный признак гранулематоза Вегенера. Титр этих антител повышается за несколько недель или месяцев до обострения заболевания и снижается при достижении ремиссии. У некоторых больных выявляются антитела, которые связываются с околоядерным антигеном цитоплазмы нейтрофилов. Однако эти антитела менее специфичны и определяются и при других васкулитах.
2. Исследования крови и мочи. Характерны анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ (в среднем до 70 мм/ч) и уровня иммуноглобулинов, особенно ІgА и ІgЕ. Изредка отмечаются эозинофилия и криоглобулинемия, обнаруживаются антинуклеарные антитела. Содержание компонентов комплемента обычно в норме или слегка повышено. Повышается уровень креатинина и АМК, При исследовании мочи выявляются протеинурия, гематурия, увеличение объема осадка.
3. Рентгенография и КТ грудной клетки и придаточных пазух носа. Изменения на рентгенограммах грудной клетки обычно непостоянные, их обнаруживают у 85% больных, Типичны множественные очаговые тени и ограниченные затемнения разных размеров, у половины больных — с просветлением в центре, У 85% больных при рентгенографии и КТ выявляются признаки поражения придаточных пазух носа.
В. Иммунологические исследования. Мишенью для антител к диффузно распределенному антигену цитоплазмы нейтрофилов служит миелобластин (протеаза-3) — фермент, содержащийся в азурофильных гранулах. Инкубация с зтими антителами іп УІГГО приводит к активации и дегрануляции нейтрофилов, продукции ими свободных радикалов, стимуляции хемотаксиса. Нейтрофилы при зтом приобретают способность повреждать эндотелиальные клетки. В присутствии фактора некроза опухолей действие антител на нейтрофилы усиливается. Антитела к цитоплазме нейтрофилов играют важную роль в патогенезе гранулематоза Вегенера, о чем свидетельствуют 1) высокая специфичность этих антител, 2) четкая зависимость между тяжестью заболевания и титром антител в сыворотке, 3) способность этих антител активировать нейтрофилы.
Г. Гистологическое исследование
1. Легкие. У 84% больных в ткани легкого выявляются некротические гранулемы, у 94% — васкулит, у 59% — инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическим клетками, макрофагами и эозинофилами.
2. Почки. При биопсии почки у 80% больных обнаруживается сегментарный гломерулонефрит и некротический васкулит. При электронной микроскопии выявляется грубозернистое субэпителиальное отложение комплемента и иммунных комплексов, в состав которых входят ІgС.
Д. Диагностика
1. Определение антител к цитоплазме нейтрофилов — основной метод
диагностики гранулематоза Вегенера. Чувствительность метода составляет
90%, специфичность — более 95%. Гранулематоз Вегенера следует
гюдозревать при сочетании следующих признаков: 1) некротический
гранулематозный васкулит дыхательных путей, 2) сегментарный
гломерулонефрит, 3) генерализованный васкулит мелких сосудов. Диагноз
подтверждается при биопсии верхних дыхательных путей, легких или почек (в зависимости от клинической картины).
2. Биопсия а) Биопсия легкого. Поражение легких наблюдается почти у всех больных как генерализованной, так и ограниченной формами гранулематоза Вегенера. Обычно проводят торакоскопическую или открытую биопсию легкого, поскольку при трансбронхиальной биопсии редко удается получить необходимое количество материала для исследования.
Б) Биопсия почки — метод выбора при диагностике генерализованной формы заболевания. Хотя сегментарный гломерулонефрит не патогномоничен для гранулематоза Вегенера, в сочетании с поражением органов дыхания и повышением титра антител к цитоплазме нейтрофилов он служит важным диагностическим признаком.
В) Биопсия носоглотки. Несмотря на то что жалобы больных чаще всего связаны с поражением верхних дыхательных путей, характерная морфологическая картина при биопсии носоглотки обнаруживается лишь у 25% больных. Отрицательные результаты биопсии можно объяснить тем, что из носоглотки трудно получить достаточное для исследования количество ткани.
3. Дифференциальная диагностика. Исключают другие заболевания, протекающие с васкулитом, гранулемами или гломерулонефритом,—
узелковый периартериит, аллергические васкулиты, срединную гранулему
лица, лимфоматоидный гранулематоз, коллагенозы, синдром Гудпасчера,
злокачественные новообразования, инфекции сопровождающиеся
гранулематозным воспалением. Возможность определения антител к
цитоплазме нейтрофилов значительно облегчает диагностику гранулематоза
Вегенера.
При локализованной форме: обычно на фоне повышенной температуры тела, недомогания появляются гранулематозные разрастания на слизистой оболочки полости рта, в области неба, дужек, миндалин. Они имеют бугристую поверхность, застойно-красный цвет, плотную консистенцию и быстро распадаются с образованием язв разной глубины, которые не имеют к тенденции к заживлению. Нередко происходит прободение твердого неба. Возникающий язвенный процесс, распространяясь по площади и в глубину, может разрушать мягкие ткани лица и достигать костей средней трети лица. Присоединение вторичной инфекции обусловливает зловонный запах.
При локализации процесса на слизистой оболочке альвеолярного отростка может произойти глубокий некроз тканей пародонта. У ряда больных процесс сопровождается увеличением подчелюстных лимфатических узлов. Также характерным для гранулематоза Вегенера является поражение десен, которое проявляется воспалением межзубных сосочков с мелкими петехиями и слабо гранулирующим краем. Обращаясь к стоматологу, больные обычно предъявляют жалобы на длительно незаживающие язвы на слизистой оболочке рта.
Диагностике поражения слизистой оболочки полости рта помогает наличие деструктивных заболеваний органов дыхания, сочетающихся с поражением внутренних органов, особенно почек (некротизирующий гломерулонефрит), лихорадкой, прогрессирующим ухудшением общего состояния. Прогноз неблагоприятный.
При генерализованной форме имеют место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты, суставно-мышечные боли, полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и появлению плеврального выпота, нарастание легочно-сердечной недостаточности, симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность), анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличенная СОЭ.
Два критерия и более подтверждают диагноз гранулематоза Вегенера. Решающая роль в диагностике заболевания может играть биопсия. При отсутствии результатов биопсии к диагностическим критериям предлагается относить дополнительный признак - кровохарканье. (3,4).
В качестве иллюстрации служат больные, находившиеся на лечении в АМКБ, ЛОР-отделении.
Пример №1. Больной Т, 18 лет, находился на лечении в ЛОР-отделении с 20.11.06 по 05.01.07. №15119.
Из анамнеза: впервые обратился к ЛОР врачу по месту жительства в мае месяце 2006 года, с жалобами на заложенность носа справа, чувство тяжести в проекции гайморовой пазухи справа при наклоне головы, серозные выделение с прожилками гноя из носа. Был выставлен диагноз: Острый гнойный гайморит справа. Проведено соответствующие лечение. В августе месяце 2006 года больной вновь обращается с выше приведенными жалобами. После проведения R-графии придаточных пазух носа, выявляется ретенированный 16 зуб, находящийся в гайморовой пазухе. В условиях стационара больному проводится операция удаление ретенированного 16 зуба и щадящая гайморотомия с помощью эндоскопа. Лунка зуба закрывается силиконовой пластинкой и ушивается. В начале сентября 2006 года больной вновь обращается с жалобами на зловонный запас из полости носа и рта, наличие язвы в области альвеолярного отростка справа и твердого неба, ухудшение общего самочувствия, повышение tº тела, снижение веса. Больной госпитализируется в стационар, где проводится секвестрэктомия и некроэктомия в области твердого неба и альвеолярного отростка. Проведенные анализы крови и мочи выявляют анемию и гломерулонефрит. После стабилизации состояния больной выписывается. 20.11.2006 года больной обращается в АМКБ, где и госпитализируется. При поступлении больному выставлен диагноз: ГВ. Полностью при внешнем осмотре кожные покровы и видимые слизистые бледные окраски, горячие на ощупь, от больного исходит неприятный запах. Температура тела 38ºС, больной вялый, несколько заторможен, на вопросы отвечает неохотно. Речь с носовым произношениям. Лицо асимметрично за счет припухлости мягких тканей щечной, подглазничный области справа, кожные покровы данных областей в цвете не изменены, пальпация безболезненна. Открывание рта свободное, из полости рта зловонный гнилостный запах. В полости рта: с небный стороны альвеолярного отростка верхней челюсти справа и в области твердого неба имеется дефект неправильный формы, размером 3,5 Х 2,5 см, покрытый грязно-серым налетом. Через данный дефект полость рта сообщается с полостью носа и гайморовой пазухой (фото №1).

Фото №1
Проведены анализы крови и мочи: выявлено снижение гемоглобина (до 70 г/л, Эр – 2,4х10¹²/ л.) повышенное СОЭ (35 мм/ч), микрогематурия.
В связи с эрозией сосудов полости рта и глотки, невозможность остановки кровотечения непосредственно на месте, больному проведена перевязка наружной сонной артерии справа, некроэктомия. Оперативное вмешательство проводилось под наркозом, после предварительной трахеостомии (фото №2).

Фото №2
Состояние больного стабилизировалось, однако 27.12.06, у больного появились жалобы на головокружение, головную боль, распирающие боли в проекции лобной пазухи справа. 29.12.06 больному проведена фронтотомия справа. В лобной пазухе обнаружена грануляционная ткань с участками некроза. Некроз сошника, решетчатых костей. На фоне местной терапии больному проводилось симптоматическое и специфическое лечение.
После улучшения общего состояния и стабилизации местного процесса, больной выписан под наблюдение терапевта .
К сожалению, данный больной скончался в мае 2007 года.
Пример№2. Больной Р. 22 лет, находился на лечении в ЛОР-отделении АМКБ с 23.04.07 по 04.05.07.
Диагноз: Гранулематоз Вегенера. Больной обратился с жалобами на кровотечение из носа, попадание жидкой пищи в нос.
Из анамнеза: в марте месяце 2007г. обратился к стоматологу по месту жительства с жалобами на наличие язвы на границе твердого и мягкого неба. Были рекомендованы аппликации и полоскания.
23.04.07 в АМКБ больной был доставлен бригадой «скорой помощи» с диагнозом: носовое кровотечение.
При осмотре: лицо симметрично, кожные покровы физиологической окраски. Речь гнусавая. Открывание рта свободное. В полости рта: на границе твердого и мягкого неба имеется дефект неправильный формы, размером 3,0х3,5 см. Задняя стенка ротоглотки и края дефекта покрыты грязно-серым налетом (фото № 3).

Фото №3
Проведены анализы крови и мочи:
Нb – 65 г/л; Эр-2,0х10• 9/л; L-7,2х10¹²/л; СОЭ- 35 мм/ч.
В моче микрогематурия.
Больному был выставлен диагноз: гранулематоз Вегенера. Больному проведено местное и общее лечение (симптоматическое и специфическое). Выписан для дальнейшего лечения в специализированном отделении (фото №4).
Таким образом, данные примеры иллюстрируют проявления гранулематоза Вегенера в полости рта. В литературе данную форму выделяют как злокачественную гранулему лица.
Несмотря на местные проявления гранулематоза Вегенера, больные с данной патологией должны госпитализироваться и проходить лечение в отделении, где обеспечен контроль ревматолога

Фото №4
Лечение
1. Иммуносуппессивная терапия – метод выбора как при генерализованном, так почти во всех случаях, и при ограниченном гранулематозе Вегенера. Назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь, в сочетании с преднизоном, 1-2 мг/кг/сут внутрь.
а. Циклофосфамид в более высокой дозе — 3—5 мг/кг/сут внутрь —
назначают при молниеносном течении заболевания и неэффективности лечения препаратом в обычных дозах. По достижении ремиссии препарат назначают в поддерживающей дозе, 2 мг/кг/сут в течение по крайней мере 1 года, после чего постепенно снижают ее на 25 мг каждые 2—3 мес. Лечение циклофосфамидом проводят под контролем абсолютного числа нейтрофидов, которое не должно быть ниже 1500 мклˉ¹. По данным эпидемиологических исследований, циклофосфамид в 2,4 раза повышает риск злокачественных новообразований, особенно рака мочевого пузыря (в 33 раза) и лимфом (в 11 раз).
б.Кортикостероиды. Применяют преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 1 мес, затем 60 мг внутрь через день в течение 2—3 мес. В зависимости от состояния дозу препарата постепенно снижают вплоть до полной отмены. Общая продолжительность лечения обычно составляет около 12 мес. Риск инфекционных осложнений особенно велик при ежедневном приеме преднизона, после перехода на прием препарата через день он снижается более чем на 50%. При молниеносном течении заболевания кортикостероиды в течение нескольких суток назначают в/в. Обычно применяют метилпреднизолон, до 15 мг/кг/сут.
2. Другие схемы лечения. Некоторые авторы при ограниченной форме гранулематоза Вегенера предпочитают назначать только кортикостероиды. Однако эффективность этой схемы лечения у разных больных неодинакова. Известно несколько случаев успешного лечения ТМП/СМК, однако в исследовании, проведенном Национальным институтом здоровья США, препарат был эффективен лишь у 1 из 9 больных. В исследовании, проведенном тем же институтом, показано, что при гранулематозе Вегенера у 14 из 13 больных был эффективен метотрексат в низких дозах. Однако поскольку длительность наблюдения в этом исследовании пока невелика, в настоящее время при гранулематозе Вегенера рекомендуется иммуносупрессивная терапия с применением циклофосфамида и кортикостероидов.
Прогноз 1. В отсутствие лечения прогноз крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 мес, 93% больных умирают в течение 2 лет. При ограниченной форме заболевания прогноз несколько лучше, есть сообщения о самопроизвольных ремиссиях, однако прогрессирующее поражение легких в большинстве случаев достаточно быстро приводит больных к смерти.
2. Иммуносупрессивиая терапия вызывает улучшение более чем у 90% и полную ремиссию — у 75% больных. Медиана продолжительности ремиссиис оставляет 12 мес, затем примерно у половины больных возникает обострение. У 13% больных, несмотря на лечение, болезнь прогрессирует, у 40—50% больных из-за иммунодефицита возникают тяжелые инфекционные осложнения.

Литература:
1. Wegener F. // Beitr. Pathol Anat – 1939 – vol.102 – P. 36-38.
2. Семенкова Е.Н. // Системные васкулиты – М. Мед.изд. – 1988г. – 238с.
3. Насонова В.А., Потехина Р.Н. // Системные аллергические васкулиты. М. Мед.изд. – 1980 г – 256 с.
4. Окороков А.Н. // Диагностика болезней внутренних органов. – М., Москва – 1982. – 361 с.