Клинический разбор: системная красная волчанка или генерализованная герпетическая вирусная инфекция?

Герпетические инфекции (ГИ) относятся к числу наиболее социально значимых заболеваний и могут проявляться в разных формах: от пожизненной латентной персистенции до лимфопролиферативных состояний. Инфицированность вирусом герпеса в популяции достигает 65-90%. За последние несколько десятилетий отмечается неуклонный рост числа больных герпес-вирусными инфекциями как за рубежом, так и в России, за последние 5 лет число зарегистрированных случаев по отдельным формам ГИ составляет 90% в год, причем рост инфекции характерен для лиц в возрасте 20-40 лет. Увеличилась частота встречаемости ГИ в сочетании с другими инфекционными и неинфекционными заболеваниями. Особенностями современного течения ГИ являются: стертая клиническая картина, длительное рецидивирующее течение, появление штаммов возбудителей, устойчивых к традиционным лекарственным препаратам [1].
   Приводимый ниже пример очень показателен и подтверждает важность своевременного обследования на герпес-вирусную инфекцию пациентов ревматологического профиля.   
   Пациентка С., 23 года, находилась в ревматологическом отделении ТОБ с 13.03 по 05.04.2006 г. С детства страдает частыми рецидивами herpes labialis.
   С августа 20005 г. стали беспокоить эритематозные высыпания на бедрах, голенях с периодическим подъемом температуры тела до 38oС. Лечение антигистаминными препаратами по поводу предполагаемого аллергического дерматита не было эффективно. Состояние ухудшилось в декабре 2005 г., когда высыпания появились на лице, присоединились полиартралгии, лихорадочный синдром, снизился уровень Нb до 96 г/л, СОЭ - 15 мм/ч. Ревматологом по месту жительства заподозрена системная красная волчанка, АНФ 1:160 крапчатого свечения. Была госпитализирована, начата терапия преднизолоном 30 мг/сут, на фоне которой произошла генерализация высыпаний с формированием везикул с прозрачным содержимым, с ухудшением общего состояния. Для уточнения диагноза и схем лечения госпитализирована в Тульскую областную больницу. При поступлении состояние средней тяжести из-за выраженного распространенного полиморфного поражения кожи: множественные везикулы, некоторые с корочками, кольцевидная эритема кожи с везикулами по периферии (рис. 1-3).Суставы внешне не изменены. Лимфатические узлы, печень, селезенка не увеличены. Сердце, легкие - без патологии. В анализах - анемия (100 г/л), лейкоцитоз до 9,7 тыс. без изменения формулы крови. СОЭ 18 мм/ч.Маркеры гепатита В,С отрицательны. Уровень печеночных аминотрансфераз в норме. Иммунологическое обследование, проведенное в ГУ ИР РАМН, выявило АНФ 1:160 гомогенного и крапчатого свечения, АНФ на Нер2 1:320, антикардиолипиновые антитела не обнаружены, IgG-антитела к фосфолипидам повышены в 4 раза. В анализах мочи - лейкоцитурия (6250 в 1мл), высеян St. epidermidis (1 млн в 1 мл). Обследование на хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз не выявило инфекции. Но оказалось позитивным исследование на наличие IgM- и IgG-антител к простому герпесу типа I и IgG к цитомегаловирусу(ЦМВ) и Candida albicans. Дерматолог и инфекционист исключили инфекционный характер болезни. В связи с отсутствием эффекта от кортикостероидной терапии и утяжелением состояния проведена заочная консультация больной в ГУ ИР РАМН, высказано предположение о генерализованной герпетической инфекции на фоне иммунодефицита. Рекомендован прием противовирусных препаратов с постепенным снижением дозы кортикостероидов до полной отмены. При повторном осмотре с этим диагнозом согласились дерматолог, инфекционист и иммунолог ТОБ. Парентеральное введение панавира 5,0 мл 5 раз с присоединением ацикловира по 400 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней и циклоферона 250 мг 10 раз способствовало позитивной динамике: нормализовалась температура тела, купировались кожные проявления, снизилось СОЭ до 8 мм/ч, титры АНФ и вирусных антител. Пациентка выписана с рекомендациями снижения кортикостероидов до полной отмены.
   Учитывая наличие в анамнезе рецидивирующей инфекции простого герпеса типа I (herpes labialis) и прогрессирование кожных высыпаний на фоне высокой дозы преднизолона при отсутствии клинических проявлений системной красной волчанки (СКВ), диагноз СКВ сомнителен. Наличие АНФ может быть обусловлено внутриклеточной персистенцией вируса. В пользу герпетической инфекции свидетельствует позитивная динамика на фоне противовирусной терапии и отсутствие рецидивов герпетических высыпаний.
   Настоящее наблюдение свидетельствует о необходимости проведения дифференциальной диагностики с герпес-вирусной инфекцией у больных с неспецифическим для ревматических заболеваний поражением кожных покровов, сопровождающимся лихорадочным синдромом, особенно у лиц с наличием в анамнезе рецидивов простого герпеса типов 1 и 2.   

Комментарии
   По мнению ряда исследователей (C.Mims, 1987, и др.), существует три группы вирусов, имеющих "перспективное и клиническое будущее". Первая - респираторные вирусы (орто-, парамиксо-, адено-, РС-вирусы и др.), которые быстро эволюционируют и вступают в золотую пору своего существования. Вторая группа - вирусы, передаваемые половым путем (герпес-вирусы, ретровирусы) и хламидии, распространение которых в последние годы обусловлено низкой частотой использования механической барьерной контрацепции при многочисленных половых связях. Третья и наиболее интересная группа вирусов - вирусы, которые персистируют в организме человека в течение длительного времени после первичной инфекции, а зачастую и всю жизнь (вирус гепатита В/С, вирус герпеса и другие) [2].
   Среди вирусных заболеваний человека герпес-вирусные инфекции занимают одно из ведущих мест, что объясняется их убиквитарным распространением, многообразием путей передачи инфекций, клинических проявлений, хроническим течением. Герпес-вирусы были впервые идентифицированы в 1924 г.; с тех пор с помощью биологических и иммунохимических методов описано более 100 типов идентичных по морфологии вирусов, но лишь 8 вирусов инфицируют человека (табл. 1).
   Морфологически герпес-вирус представляет собой частицу, состоящую из ядра с двунитчатой линейной ДНК, окруженного белковой оболочкой (капсид) правильной формы из 162 капсомеров. Покрыт вирус липидсодержащей оболочкой. Размножается внутриклеточно, образуя внутриядерные включения.
   Вирус запускает каскад биохимических реакций и таким образом оказывает влияние на важнейшие звенья иммунной системы: неспецифическую резистентность и антиген-специфический иммунный ответ [3]. Активностью макрофагов, характером вирусной инфекции и способом доставки вирусспецифического антигена В-лимфоцитам определяется резистентность организма к инфекции. С другой стороны, решающее влияние на герпетическую инфекцию оказывает специфический клеточный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами, который в значительной степени определяет характер течения герпетической инфекции, частоту и интенсивность рецидивов. От продукции В-лимфоцитами антител и от взаимодействия Т-лимфоцитов с инфицированными клетками зависит развитие и состояние приобретенного иммунитета.
   На сегодня ясно, что многие инфекционные процессы запускают аутоиммунные реакции, в том числе и вирусные инфекции могут явиться причиной аутоиммунных нарушений.
   Существуют две гипотезы развития аутоиммунных заболеваний. Согласно первой, специфический антиген (вирус) рассматривается как запускающий фактор прямого или опосредованного взаимодействия с иммунокомпетентными клетками. По второй - он вызывает дисрегуляцию в иммунной системе [4]. По первой теории возможна репликация вирусов в иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах или макрофагах), как это имеет место при инфицировании вирусами семейства Herpes viridae, вирусом гепатита В, кори, паротита, гриппа [5].По второй теории, вирусы могут модулировать продукцию цитокинов, например ИЛ-6, уровень которого повышен при ревматическом артрите (РА). А нуклеарный фактор, контролируемый ИЛ-6 (NF-IL6), вовлечен в транскрипторную регуляцию генов белков острой фазы и распознает элементы капсидной оболочки вирусов как ИЛ-6 [6]. Непрямое воздействие вирусов на иммунную систему способно индуцировать синтез интерферона (ИФН)g на фоне сниженной продукции эндогенного ИНФ [7], однако ИФНg синтезируется совместно с другими цитокинами, например TNF. Совместно они усиливают экспрессию МНС 1-го класса, которая в связи с аутореактивными Т-клетками может приводить к расширенному повреждению ткани, вызванному CD+8 цитотоксическими Т-лимфоцитами. Получены данные об индукции вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) синтеза IgM-ревматоидного фактора у здоровых лиц и в значительно большей степени у больных РА. Повышенный уровень антител к вирус-капсидному антигену ВЭБ в сыворотке и синовиальной жидкости при РА и СКВ отражает усиленную пролиферацию инфицированных ВЭБ клонов В-клеток, возникающую в результате активации латентной инфекции [8, 9].
   Еще один механизм, по которому вирусы могут запускать аутоиммунный процесс, заключается в синтезе антивирусных антител, которые, являясь основной защитой организма, при определенных ситуациях могут оказывать повреждающее действие по отношению к клеткам хозяина. Наиболее изучены перекрестные реакции между вирусными и собственными антигенами, т.е. молекулярная мимикрия. Многие вирусы имеют сходные антигенные (пептидные) последовательности с клетками хозяина, что может быть в результате случайным совпадением или результатом инкорпорации части вирусного белка при вирусной репликации в ДНК хозяина.
   Таким образом, в условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса от клетки по межклеточным мостикам или экстрацеллюлярным путям. Следует отметить, что выявленные нарушения в иммунном статусе сохраняются как в фазе рецидива, так и в фазе ремиссии, что необходимо учитывать при лечении больных ГИ [7].
   Первичными воротами вирусной инфекции служат слизистые оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, половых органов. В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т.п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. В латентном состоянии вирусы могут длительное время находиться в различных формах.
   Высокая распространенность вирусов семейства Herpes viridae в популяции, сходство их клинической симптоматики с ревматическими заболеваниями (РЗ) создает предпосылки для верификации диагноза, так как коморбидная инфекция часто протекает под маской ревматических болезней и других нозологических форм [10-12].

Рис. 1. Пациентка С. при поступление в стационар.

Рис. 2. Пациентка С. При поступление в стационар. Выраженное распространенное полиморфное поражение кожи: множественные везикулы, некоторые с корочками.

Рис. 3. Та же пациентка с кольцевидной эритемой кожи.

   Спектр клинических проявлений герпетической инфекции характеризуется значительным многообразием. Различными авторами предложены классификации герпес-вирусной инфекции, однако общепринятой клинической классификации этой инфекции не существует (И.Ф.Баринский, 1988; Е.М.Выхляева, 1995). На основе анализа литературы предлагается следующая классификация, в которой систематизированы возможные формы и клинические варианты течения инфекции [7, 13] (табл. 2).
   Если сравнить симптомы инфекции, вызванной ЦМВ и ВЭБ - наиболее опасными из семейства Неrpes viredae, часто осложняющими течение и лечение основного РЗ, то неожиданно можно заметить значительное сходство их клинической симптоматики. На это обстоятельство особенно хотелось бы обратить внимание, поскольку, не находя специфических маркеров ЦМВ и ВЭБ, не учитывается их роль в качестве коморбидной вирусной инфекции при СКВ и других РЗ [14] (табл. 3).
   При наличии лабораторных изменений: лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, умеренно повышенных титров РФ, a-ДНК и АНФ, указанная симптоматика нередко создает трудности для клинициста в их интерпретации, тем более что антитела к семейству Herpes viridae определяются у 75% населения России. ЦМВ впервые описан в 1893 г., причем первоначально его полуофициально называли "поцелуйной" болезнью, поскольку предполагали, что инфекция передается именно через слюну. Лишь в 1923 г. было доказано, что болезнь в основном передается при половом контакте, а также от беременной женщины к плоду и даже при тесных бытовых контактах. В последние годы появились сообщения о том, что ЦМВ-инфекция возникает после переливания крови и пересадки органов и тканей. И наконец, в 1956 г. вирус обнаружен с помощью электронной микроскопии. Чаще всего ЦМВ маскируется под острое респираторное заболевание, поскольку проявляется точно такими же признаками: повышением температуры тела, насморком, отечностью зева, хотя в дополнение к этому обычному набору присоединяется увеличение шейных лимфатических желез, селезенки и печени. В самых тяжелых случаях наступает паралич и поражение структур мозга, что приводит к смерти. Особую опасность представляет интерстициальная пневмония, смертность от которой достигает 80% даже при применении соответствующей терапии [15].
   Герпес типа 1 и 2 был описан на рубеже ХХ века, но несмотря на это до настоящего времени для многих клиницистов остаются актуальными и интересными клинические проявления вируса.
   Приведенный клинический пример, в котором основным симптомом было распространенное поражение кожи, симулирующее клинику СКВ, позволяет остановиться на герпетическом поражении кожи. Различают локализованную и распространенную формы. Локализованная герпетическая инфекция обычно сопровождает какое-либо другое заболевание (острое респираторное заболевание, пневмония, малярия и др.) и локализуется обычно вокруг рта, на губах, на крыльях носа (herpes labialis, herpes nasalis). На умеренно инфильтрированной коже появляется группа мелких пузырьков, заполненных прозрачным содержимым. Пузырьки расположены тесно и иногда сливаются в сплошной многокамерный элемент. Содержимое пузырьков вначале прозрачное, затем мутнеет. Пузырьки в дальнейшем вскрываются, образуя мелкие эрозии, или подсыхают и превращаются в корочки. Может быть наслоение вторичной бактериальной инфекции. При рецидивах герпес поражает, как правило, одни и те же участки кожи. В нашем клиническом примере преобладало распространенное герпетическое поражение кожи. Эта форма (herpes gladiatorum) характеризуется большой зоной поражения кожи. На месте высыпания появляется зуд, жжение, боль. При обширной сыпи отмечают повышение температуры тела (до 38oС) и симптомы общей интоксикации в виде слабости, разбитости, мышечных и суставных болей. Сыпь локализуется на лице, руках и туловище. Элементы сыпи могут быть в разных стадиях развития. Одновременно можно обнаружить везикулы, пустулы и корочки. Могут встречаться крупные элементы с пупковидным вдавлением в центре. Иногда элементы сыпи могут сливаться, образуя массивные корки, напоминающие пиодермию [13]. Одна из разновидностей распространенной формы - варицелиформное высыпание Капоши (герпетиформная экзема, вакциниформный пустулез) характеризуется многочисленными элементами крупных размеров, содержимое их иногда имеет геморрагический характер [13].
   Многогранность и неспецифичность клинической симптоматики герпес-вирусной инфекции создают трудности в верификации диагноза, который не может быть установлен без лабораторного подтверждения активной репликации вируса [15].
   Одним из наиболее распространенных методов, позволяющих выявить антигены вируса-герпеса, является иммуноферментный метод (ИФА). Данный метод определяет антигены с помощью антител, меченных ферментами. Преимуществом ИФА являются: большая степень чувствительности, стандартизация и автоматизация исследований, снижение частоты "ложных, субъективных" ошибок, связанных с квалификацией врача-лаборанта. Чувствительность метода составляет 70-80%. Метод ИФА позволяет выявить антитела классов IgG, IgA, IgM, определяя, таким образом, стадии заболевания, что бывает крайне необходимо для назначения противовирусной терапии [7, 15]. Недостатком метода является возможность получения ложноположительных результатов за счет перекрестных реакций с нормальными или патологическими антителами. В связи с этим для постановки диагноза вирусной инфекции необходимо параллельное исследование на вирусоносительство. Наиболее значим в настоящее время представляется использование молекулярно-биологических методов: полимеразная цепная реакция (ПЦР) и реакция молекулярной ДНК-ДНК гибридизации. Наиболее чувствительной (90-98%) и специфичной (90-100%), считается ПЦР, позволяющая выявить единичные последовательности соответствующих нуклеиновых кислот. Недостатком метода являются: 1) возможность получения ложноположительных результатов при нарушении технологии выполнения реакции и использования некачественных реагентов; неоднозначная трактовка положительного результата (например, только у 40-60% пациентов с обнаруженной методом ПЦР ДНК вируса может развиться клиническая форма заболевания); 2) не возможность дифференциации латентной и рецидивирующей формы вируса [7]. Проведенный нами сравнительный анализ двух методов исследования - ИФА и ПЦР - на 350 больных РЗ выявил преимущество первого, позволяющего сопоставлять степень активности воспалительного процесса с клиническими проявлениями и более точной коррекции противовирусной терапии.
   Лечение больных с вирусными инфекциями представляет определенные трудности как из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов заболевания, часто рецидивирующего течения, так и в связи с отсутствием высокоэффективных и доступных противогерпетических химиопрепаратов в сети практического здравоохранения [7, 16]. Все противовирусные препараты различаются по механизму действия (табл. 4):
   1. Подавление отдельных звеньев репродукции вирусов (алпизарин, левамизол, бонафтон и др.)
   2. Влияние на стадию адсорбции вирионов на клетки-мишени и проникновение в клетку (ремантадин, рекомбинантные молекулы CD4)
   3. Ингибиция синтеза вирусных нуклеиновых кислот (азидотимидин, ганцикловир, ацикловир и др.)
   4. Подавление синтеза вирусных белков (препараты ИФН и ингибиторы протеаз).
   5. Влияние на стадию выхода вирионов из клетки оказывают ИФН, панавир и др.
   "Золотым" стандартом лечения герпетической инфекции является ацикловир, а ЦМВ - цимевен и фоскарнет [15]. Антигерпетики быстро и эффективно купируют острые проявления ГИ, однако они не предотвращают повторного рецидива хронической инфекции, а в ряде случаев даже не снижают частоту рецидивов. Учитывая, что при герпесе, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развивается иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, для повышения эффективности проводимого лечения в схемы терапии необходимо включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунологического статуса больного, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента и способствующие более действенному применению противовирусных лекарств [7, 10,15,16].
   До последнего времени на Западе терапию рецидивирующей ГИ проводили исключительно ацикловиром (и его производными). Однако лишь сегодня наши западные коллеги признали ограниченность использования противовирусной монотерапии при лечении пациентов с вирусной инфекцией и предлагают иммуномодуляторы в качестве потенциально нового способа лечения вируса герпеса (D.Leung и соавт., 2000; A.Marques и соавт., 2000; R.Miller и соавт., 2002).Это еще одно подтверждение правильности стратегического направления на комплексную терапию больных рецидивирующей ГИ препаратами с противовирусной, иммуномодулирующей, антиоксидантной активностью [7, 10, 15, 16]. Этот принцип лечения и нашел отражение в тактике ведения нашей пациентки.
   Таким образом, представленный клинический пример еще раз доказал многогранность клинических проявлений инфекции, вызванной семейством Herpes viridae,необходимость серологического обследования больных РЗ на коморбидную вирусную инфекцию для проведения адекватной терапии.

Литература
1. Алимбарова Л.М., Гараев М.М. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М., 2004; 8-25.
2. Романцев М.Г. Противовирусные средства. СПб., 1996; с. 3-32.
3. Лидский П.В., Агол В.И. Как полиовирус изменяет клетку. Вопр. вир. 2006; 1: 4-11.
4. de Vries RR, Roep BO. Immunology in medical practice. X1X.Etiology and pathogenesis of auto-immune diseases. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143 (19): 974-8.
5. Fukui T, Sugita K, Ichikawa H et al. Human T-lymphotropic virus type 1 associated myelopathy and myasthenia gravis: a possible association? Eur Neurol 1994; 34: 158-61.
6. Kishimoto T. Interleukin-6 and its receptor in autoimmunity. J Autoimm 1992; 5 (Suppl. A): 123-32.
7. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвируcных инфекций. СПб.-М., 2004; 5-105.
8. Ананьева Л.П., Алекберова З.С., Насонова В.А.,Степина В.Н. Активация латентной инфекции, обусловленной вирусом Эпштейна-Барр, при системной красной волчанке. Ревматология. 1986; 1: 39-43.
9. Mehraein Y, Lennerz C, Ehlhard S et al. Latent Epstein -Barr virus (EBV) infection and cytomegalovirus (CMV) infefection in synovial tissue of autoimmune chronic arthritis determined by RNA - and DNA - in situ hybridization. Mod Pathol 2004; 17 (7): 781-9.
10. David N. Posnett and Dmitry Yarilin. Amplification of autoimmune disease by infection. Art Res Ther 2005; 7: 74-84.
11. Cheshik SG, Farber NA, Savitsky G. Succefuk in vitro generation of EBV virus - specific cytotoxic T lymphocytes from severe chronic active EBV patients. Sov Med Rev E Virol Rev 1993; 5: 103-33.
12. Zurlo SS, O'Neill RM, Polis MA et al. Serological and clinical markeres of autoimmune disase in HCV - infected subjects with different disease conditions. Ann Intern Med 1993; 118: 12-7.
13. Лобзин Ю.В. Справочник по инфекционным болезням. СПб., 1997; 408-20.
14. Гаранжа Т.А., Филатов Ф.П. Диагностика инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом, в гематологическом стационаре. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М., 2004; 94-106.
15. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция. Нов. мед. журн. 1997; 2: 2-6.
16. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств. Инфекции и антимикр. тер. 2004; 3 (4): 100-2.